La esperadisima ultima aventura (por ahora) de Indiana Jones arranca en plena Guerra Fria con un Indy (Harrison Ford) que acaba de escapar de unos infames agentes sovieticos, otrora nazis. Cuando regresa se encuentra con que las sospechas del gobierno sobre sus ultimas actuaciones le estan llevando al borde del despido en la Universidad. En ese momento de tension, se encuentra con un joven alter ego llamado Mutt (Shia LaBeouf), que le propone un trato. Si el arqueologo le ayuda a resolver un problema personal, este podria llevarle al descubrimiento de la Calavera de Cristal de Akator, un objeto legendario que despierta el deseo en los mas ambiciosos, al mismo tiempo que el miedo en los supersticiosos.

Esta vez la busqueda le llevara a un Peru de espiritus incas y rumores de una ciudad de oro. Pero, como en las anteriores entregas, los malos, encabezados por la femme fatale Irina Spalko (Cate Blanchett), tambien quieren apoderarse de la Calavera de Cristal para dominar el mundo a traves de los secretos que guarda el misterioso tesoro.